В Москве при поддержке Фонда Росконгресс и телеканала "Доктор" 4-5 октября прошел X форум VESTIFINANCE, который продолжил серию выступлений известных российских экспертов на тему "Следующие 20 лет". Юбилейный Форум был посвящен одной из самых значимых для каждого человека тем – здоровью и развитию медицины будущего. Заведующий лабораторией редактирования генома ФГБУ им. В.И. Кулакова Денис Ребриков рассказал как происходит процесс редактирования генома для лечения или восстановления ген, мутация которых вызвана онкологией или вирусными заболеваниями, а также поведал, почему клонирование - лучший способ размножения человека.
Изменения в ДНК научились вносить уже довольно давно - первые системы направленного изменения генома возникли в середине 70-х годов прошлого века. Они были основаны на принципе гомологичной рекомбинации. Это естественный внутриклеточный процесс, за счёт которого клетки перетасовывают генетическую информацию, чтобы создавать новые варианты и генетики, и фенотипов.
Учёные научились использовать этот процесс, чтобы что-то добавлять в ДНК или что-то вырезать из ДНК достаточно прицельно. Чуть позднее возникли системы сайт-специфичной рекомбинации. Это немножко другой механизм, когда специально придуманный фермент находит нужную последовательность и там вносит разрез. И наконец, с 90-ых годов активно стали развиваться ферменты, которые разрезают ДНК там, где нужно. Их прямо так и назвали - «дизайнерские нуклеазы». Можно заставить фермент узнавать определённый, конкретный мотив в последовательности ДНК.
Самый известная дизайнерская нуклеаза - это система CRISPR/Cas9, которая в 15-ом году по версии журнала «Science» была призвана прорывом года. И это оправдано, так как сегодня мы видим, как очень активно, бурно расширяется спектр применений этой технологии. Какую бы дизайнерскую нуклеазу мы не взяли, они узнают нужную последовательность и вносят двуцепочный разрыв.
Если просто внесли разрез и оставили, то внутри клетки любой разрыв ДНК должен быть «зашит». Клетка не допускает просто разрыва в ДНК, иначе это будет поломка хромосомы и такая клетка не сможет поделиться, поэтому приходят специальные ферменты для починки ДНК и пытаются залечить этот разрыв каким-то способом. Если они его зашивают просто стык в стык, то, чаще всего, они сшивают ДНК не точно, не так как было. И это приводит к нарушению работы гена. Получается, таким способом можно выключать определённые гены и смотреть, что при этом происходит с организмом.
Например, на мышках можно сделать вышибание гена, чтобы посмотреть, какую функцию выполняет этот ген в организме животного. Если при этом встроить кусочек ДНК, который соответствует разрыву, но при этом несёт немножко другую последовательность, то система репарации будет использовать этот кусочек как заплатку. Этот механизм позволяет направленно изменить определённые участки ДНК, внеся туда какое-то изменение. Например, можно исправить какую-то мутацию – неправильный нуклеотид изменить на правильный.
А если в заплатку вставить длинный, протяжённый фрагмент ДНК, то этот фрагмент также может быть встроен в геном, и таким способом можно добавить в геном новый ген. Это используется при создании трансгенных или генно-модифицированных животных, растений, когда из другого организма или придуманную последовательность можем прицельно встроить в геном, туда, куда бы мы хотели. Вот, по сути, всё разнообразие манипуляций с ДНК любого организма такими вариантами исчерпывается.
Тоже самое с онкологическими заболеваниями. В чём проблема развития опухоли? Опухоль – это асоциальный элемент в нашем организме. Клетки опухоли начинают жить самостоятельно, не реагируя на сигналы нашего организма. Так произошло, потому что некоторые гены, назовем их условно «гены послушности», в клетке поломались. Зная об этих поломках, можно было бы их починить в клетках опухоли, вернув ей «послушность» и скорее всего, в этом случае она уйдет в апоптоз. Такие препараты пытаются сегодня разрабатывать.
Моногенные заболевания – это заболевания, связанные с поломкой какого-то конкретного гена и сегодня известно около 7 000 моногенных заболеваний. Они все очень редкие. Но если их сложить все вместе, то оказывается, что примерно, каждый сотый ребёнок рождается с моногенным заболеванием. Это около 1%. Это уже довольно много.
Сегодня мы имеем несколько геннотерапевтических стратегий лечения моногенных заболеваний. Например, доставка целого, работающего гена с помощью вирусов. Мы встраиваем «хороший» ген в вирусную конструкцию, добавляем в организм, вирус встраивает эту ДНК в клетку и ген начинает работать, тем самым, компенсируя функцию.
Другой подход - попробовать починить прямо в ДНК клеток. То есть добавить некую конструкцию CRISPR/Cas, которая войдет в клетки и починит в этих клетках поломку у уже живущего ребёнка.
Также можно попробовать чинить какие-то вариации, которые не являются прямой сцепкой с заболеванием. Они называются в медицине предрасположенностью. Проанализировав геном, мы можем попробовать предсказать, что у этого человека система, отвечающая за функционирование сердечно-сосудистой системы или мозга, слабая и, возможно, с возрастом она выйдет из строя первой. Потому что такое сочетание вариантов генов. Можно попробовать починить, тем самым, отложив выход из строя какой-то системы органов.
Второй большой блок, это для планируемых детей, для будущих. Здесь мы тоже могли бы пробовать чинить предрасположенности. И возможно, в каком-то далеком будущем, мы можем пофантазировать и сказать, что, если эта технология станет совсем ходовой, распространённой, проверенной, безопасной, рутинной, то мы могли бы исправлять какие-то особенности строения. Например, запрограммировать будущему ребенку какой-то цвет волос, глаз и т.д.
Конечно, он выбрал очень неподходящий клинический случай, когда в семье папа был ВИЧ-положительным, а мама ВИЧ-отрицательной, то есть, у неё не было вируса. В этой ситуации совершенно не требуется никаких геномных изменений чтобы защитить детей от вируса. В рамках процедуры экстракорпорального оплодотворения можно определенным образом отмыть сперматозоид, взять его иголочкой, ввести в яйцеклетку. Эта процедура называется ИКСИ.
Китайский исследователь также сделал неестественную модификацию генома. Дело в том, что на севере Европы в популяции присутствует около 1% людей, у которых на поверхности клеток хемокиновый рецептор, за который цепляется вирус, эволюционно изменён, имеет немножко другую структуру. Из-за него вирус цепляется плохо, почти не цепляется. Получается, что такие люди действительно ВИЧ-резистентные. То есть, они не могут заболеть СПИДом, потому что их клетки устойчивы к проникновению вируса. Китайский исследователь не сделал такую модификацию как у североевропейцев, а просто вырезал большой кусок, что не совсем корректно. Гораздо лучше было бы использовать естественный вариант.
Ну и главное, что он не доказал безопасности этой процедуры до того, как стал использовать. То есть, нет никаких принятых общественностью научных работ, где было бы доказано, что ничего больше его система внесения изменений не затрагивает, только этот маленький фрагмент генома. Но свою задачу, локально, он выполнил- стал первым, кто такое изменение ввёл.
В России годом раньше, чем китайский исследователь объявил о рождении детей, стали заниматься точно таким же вопросом. Потому что, оказывается, что крайне мало ситуаций, где клиническое применение генного редактирования на уровне эмбриона могло бы быть оправдано. И вот этот кейс действительно один из потенциально возможных вариантов применения.
Конечно, самый главный вопрос в том, можем ли мы подобные системы вообще применять на практике? Насколько они не вносят никаких других изменений вне зоны воздействия в нашем гигантском геноме? Чтобы ответить на этот вопрос, напомним, что длина генома человека чуть более 3 млрд нуклеотидов. А мы меняем 32 нуклеотида. Вот представьте себе, какая должна быть точность - найти это место, вырезать 32 нуклеотида, больше ничего не затронуть.
Первый пример – это ВИЧ-положительные женщины, которые не поддаются антиретровирусной терапию. Их всего на страну несколько десятков, крайне мало. Второй вариант - пара семейная, где у мужчины и женщины нарушен один и тот же ген, причём, в обеих копиях. Напомню, что, если у нас ген нарушен в одной копии, то организм здоров. Если из двух копий нарушена одна, ничего страшного. Ребёнок с наследственным заболеванием родится только в том случае, если у двух супругов совпадет эта поломка, и то - вероятность будет четверть, не 100%. А есть пары, у которых все аллели поломаны. Это означает, что все дети у них будут с поломанным геном. Но таких пар семейных крайне мало.
Где бы мы могли говорить о том, что нужно применять геномное редактирование на уровне эмбриона? Это конкретные моногенные заболевания - повышенный риск онкологии, повышенный риск нейродегенеративных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и так далее. Ну и наверное, в каком-то далеком будущем, может быть, мы могли бы менять какие-то внешние данные, которые не связаны никак вообще со здоровьем, с качеством жизни.
Как устроена технология клонирования взрослых млекопитающих? Её можно назвать «Перезагрузка хроматина». Дело в том, что, когда наша клетка развивается, делится, то она дифференцируется в определенный тип ткани. Например, кожа, мышцы, клетки печени, почек. У нас сотни типов клеток, и каждая клетка знает, что она клетка кожи, например. Потому что у неё гены определённым образом зарегулированы внутри ядра. Генов у неё столько же, сколько у других клеток. То есть, гены не меняются, но они определенным образом настроены, и поэтому она клетка кожи, а не клетка мышц.
Технология клонирования на сегодня используются в промышленности массово, являясь одним из способов воспроизводства ценных сельскохозяйственных животных или ценных животных с какими-то нужными свойствами, например, служебных собак. В сельском хозяйстве фермеры очень хотят, чтобы были одинаковые животные, что по мясу, что по молоку. Конечно хотят, чтобы были рекордсмены, но как ни странно, параметр одинаковости тоже очень важен для технологичности производства.
Почему клонирование безусловно лучший способ размножения человека? Мы получаем заранее известный результат. То есть, когда мы размножаемся естественным путем, скрещиванием, - вообще ничего неизвестно, это некая лотерея.
При условии абсолютно идентичной генетики в тех редких случаях, когда нужно донорство крови, этот ребенок может вам дать вашу собственную кровь. С его согласия, конечно. А если совместить редактирование и клонирование, то получается идеальный цикл – можно изменить те нюансы, про которые знаем.
По законодательству во многих государствах использование генных технологий уже запрещено. Но как правило, законодатели констатирует, что они готовы рассмотреть вопрос о клонировании после детального рассмотрения механизмов взаимодействия ДНК и цитоплазмы. Некоторые политические деятели у нас публично выражают сожаление по поводу продления запрета на клонирование.
Подробнее: https://www.vestifinance.ru/articles/126927
Оцените материал:
ПОДЕЛИСЬ С ДРУЗЬЯМИ:
Материалы публикуемые на "НАШЕЙ ПЛАНЕТЕ" это интернет обзор российских и зарубежных средств массовой информации по теме сайта. Все статьи и видео представлены для ознакомления, анализа и обсуждения.
Мнение администрации сайта и Ваше мнение, может частично или полностью не совпадать с мнениями авторов публикаций. Администрация не несет ответственности за достоверность и содержание материалов,которые добавляются пользователями в ленту новостей.
|
